Norditropin Nordiflex 15 mg/1.5 ml

Novo Nordisk ograniczone dane kontaktowe

Składnik czynny

Kategoria prawna

POM: tylko lekarstwo na receptę

Kod ATC

Znajdź podobne produkty

• Zgłoś efekt uboczny
• Powiązane leki
  • Te same składniki aktywne
  • Ta sama firma

  Ostatnia aktualizacja na EMC: 08 grudnia 2022

  Pokaż spis treści

  Ukryj spis treści

  • 1. Nazwa produktu leczniczego
  • 2. Składowy i ilościowy skład
  • 3. Forma farmaceutyczna
  • 4. Dane kliniczne
  • 4.1 wskazania terapeutyczne
  • 4.2 POSOLIKA I METODA Podawania
  • 4.3 przeciwwskazania
  • 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności do użytku
  • 4.5 Interakcja z innymi produktami leczniczymi i innymi formami interakcji
  • 4.6 Płodność, ciąża i laktacja
  • 4.7 Wpływ na zdolność do jazdy i używania maszyn
  • 4.8 niepożądanych efektów
  • 4.9 Przedawkowanie
  • 5. Właściwości farmakologiczne
  • 5.1 właściwości farmakodynamiczne
  • 5.2 właściwości farmakokinetyczne
  • 5.3 przedkliniczne dane bezpieczeństwa
  • 6. Dane farmaceutyczne
  • 6.1 lista substancji zaróbek
  • 6.2 niezgodności
  • 6.3 okres trwałości
  • 6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania
  • 6.5 Natura i zawartość pojemnika
  • 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i innych obsługi
  • 7. Posiadacz autoryzacji marketingowej
  • 8. Numery autoryzacji marketingowej
  • 9. Data pierwszego zezwolenia/odnowienia autoryzacji
  • 10. Data rewizji tekstu

  Informacje te są przeznaczone do użytku przez pracowników służby zdrowia

  Norditropin simplexx 5 mg/1.5 ml, roztwór do iniekcji w naboju

  Norditropin simplexx 10 mg/1.5 ml, roztwór do iniekcji w naboju

  Norditropin simplexx 15 mg/1.5 ml, roztwór do iniekcji w naboju

  Norditropin Nordiflex 5 mg/1.5 ml, roztwór do iniekcji w wstępnie wypełnionym piórze

  Norditropin Nordiflex 10 mg/1.5 ml, roztwór do iniekcji w wstępnie wypełnionym piórze

  Norditropin Nordiflex 15 mg/1.5 ml, roztwór do iniekcji w wstępnie wypełnionym piórze

  Norditropin Flexpro 5 mg/1.5 ml, roztwór do iniekcji w wstępnie wypełnionym piórze

  Norditropin Flexpro 10 mg/1.5 ml, roztwór do iniekcji w wstępnie wypełnionym piórze

  Norditropin Flexpro 15 mg/1.5 ml, roztwór do iniekcji w wstępnie wypełnionym piórze

  2. Składowy i ilościowy skład

  Norditropin simplexx 5 mg/1.5 ml

  Jeden ml roztworu zawiera 3.3 mg somatropina

  Norditropin simplexx 10 mg/1.5 ml

  Jeden ml roztworu zawiera 6.7 mg somatropina

  Norditropin simplexx 15 mg/1.5 ml

  Jeden ml roztworu zawiera 10 mg somatropinę

  Norditropin Nordiflex: 5 mg/1.5 ml

  Jeden ml roztworu zawiera 3.3 mg somatropina

  Norditropin Nordiflex: 10 mg/1.5 ml

  Jeden ml roztworu zawiera 6.7 mg somatropina

  Norditropin Nordiflex: 15 mg/1.5 ml

  Jeden ml roztworu zawiera 10 mg somatropinę

  Norditropin FlexPro: 5 mg/1.5 ml

  Jeden ml roztworu zawiera 3.3 mg somatropina

  Norditropin FlexPro: 10 mg/1.5 ml

  Jeden ml roztworu zawiera 6.7 mg somatropina

  Norditropin FlexPro: 15 mg/1.5 ml

  Jeden ml roztworu zawiera 10 mg somatropinę

  somatropina (rekombinowane pochodzenie DNA wytwarzane w e-coli)

  1 mg somatropiny odpowiada 3 IU (jednostce międzynarodowej) somatropiny

  Aby uzyskać pełną listę substancji zaróbek, patrz sekcja 6.1

  Rozwiązanie do iniekcji w kasecie

  Rozwiązanie do iniekcji w wstępnie wypełnionym piórze

  Jasne, bezbarwne rozwiązanie

  Niepowodzenie wzrostu spowodowane niedoborem hormonu wzrostu (GHD)

  Niepowodzenie wzrostu u dziewcząt z powodu dysgenezy gonadalnej (zespół Turnera)

  Opóźnienie wzrostu u dzieci z powodu przewlekłej choroby nerek

  Niepowodzenie wzrostu z powodu zespołu Noonana.

  Niedobór hormonu wzrostu w dzieciństwie:

  Pacjenci z początkiem dzieciństwa GHD powinni zostać ponownie oceniani pod kątem zdolności wydzielniczej hormonu wzrostu po zakończeniu wzrostu. Testowanie nie jest wymagane dla osób z więcej niż trzema deficytami hormonu przysadki, z ciężkim GHD z powodu określonej przyczyny genetycznej, z powodu strukturalnych nieprawidłowości przysadki mózgowej, z powodu guzów ośrodkowego układu nerwowego lub z powodu wysokiej dawki napromieniania czaszki lub z GHD wtórnym do choroby przysadki/podwzgórza lub zniewagi, jeśli pomiary insulinowego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) wynoszą < -2 SDS after at least four weeks off growth hormone treatment.

  U wszystkich innych pacjentów wymagany jest pomiar IGF-1 i jeden test stymulacji hormonu wzrostu.

  gdzie kupic sterydy Polska – mozna na stronie sterydysklep z dostawa do Polski

  Niedobór hormonu wzrostu dorosłych:

  Wymawiane GHD w znanej chorobie podwzgórza-przysadka, napromienianie czaszki i urazowe uszkodzenie mózgu. GHD powinien być powiązany z jedną inną niedoborem osi, inną niż prolaktyna. GHD należy wykazać jednym prowokującym testem po zinstytucji odpowiedniej terapii zastępczej dla jakiejkolwiek innej niedoboru osi.

  U dorosłych test tolerancji insuliny jest prowokującym testem z wyboru. Gdy test tolerancji insuliny jest przeciwwskazany, należy zastosować alternatywne testy prowokujące. Zaleca się połączony hormon hormonu argininy, który hormon uwalniający. Można również wziąć pod uwagę test argininowy lub glukagon; Jednak testy te mają mniej ustaloną wartość diagnostyczną niż test tolerancji insuliny.

  4.2 POSOLIKA I METODA Podawania

  Norditropin powinien być przepisywany przez lekarzy ze szczególną wiedzą na temat terapeutycznego wskazania użytkowania.

  Dawkowanie jest indywidualne i zawsze należy ją dostosować zgodnie z kliniczną i biochemiczną odpowiedzią na terapię.

  Ogólnie zalecane dawki:

  Populacja pediatryczna::

  Niewydolność hormonu wzrostu

  0.025-0.035 mg/kg/dzień lub 0.7-1.0 mg /m 2 /dzień

  Gdy GHD utrzymuje się po zakończeniu wzrostu, leczenie hormonu wzrostu należy kontynuować, aby osiągnąć pełny rozwój dorosłych somatycznych, w tym szczupła masa ciała i naliczanie minerałów kości (w celu uzyskania wskazówek dotyczących dawkowania, patrz terapia zastępcza u dorosłych).

  0.045-0.067 mg/kg/dzień lub 1.3-2.0 mg /m 2 /dzień

  Przewlekła choroba nerek

  0.050 mg/kg/dzień lub 1.4 mg /m 2 /dzień (patrz sekcja 4.4)

  Małe dla wieku ciążowego

  0.035 mg/kg/dzień lub 1.0 mg /m 2 /dzień

  Dawka 0.035 mg/kg/dzień jest zwykle zalecane do osiągnięcia ostatecznej wysokości (patrz sekcja 5.1).

  Leczenie należy przerwać po pierwszym roku leczenia, jeśli SDS prędkości wysokości jest poniżej +1.

  Leczenie należy przerwać, jeśli prędkość wysokości jest < 2 cm/year and, if confirmation is required, bone age is >14 lat (dziewczęta) lub> 16 lat (chłopcy), odpowiadające zamknięciu tablic wzrostu nasad.

  0.066 mg/kg/dzień jest zalecaną dawką, jednak w niektórych przypadkach 0.033 mg/kg/dzień może być wystarczający (patrz sekcja 5.1).

  Leczenie należy przerwać w momencie zamknięcia nasadki (patrz sekcja 4.4).

  Populacja dorosłych:

  Terapia zastępcza u dorosłych

  Dawkowanie należy dostosować do potrzeby poszczególnych pacjentów.

  U pacjentów z początkiem dzieciństwa GHD zalecana dawka do ponownego uruchomienia wynosi 0.2-0.5 mg/dzień z późniejszą korektą dawki na podstawie określenia stężenia IGF-1.

  U pacjentów z dorosłym początkiem GHD zaleca się rozpoczęcie leczenia niską dawką: 0.1-0.3 mg/dzień. Zaleca się stopniowe zwiększanie dawki w odstępach miesięcznych w oparciu o odpowiedź kliniczną i doświadczenie pacjenta na zdarzenia niepożądane. IGF-1 w surowicy można wykorzystać jako wskazówki dotyczące miareczkowania dawki. Kobiety mogą wymagać wyższych dawek niż mężczyźni, a mężczyźni wykazują rosnącą wrażliwość IGF-1 w czasie. Oznacza to, że istnieje ryzyko, że kobiety, zwłaszcza te dotyczące doustnej wymiany estrogenu, są nieograniczone, podczas gdy mężczyźni są nadmierne leczenie.

  Wymagania dotyczące dawki spadają z wiekiem. Dawki konserwacyjne różnią się znacznie w zależności od osoby, ale rzadko przekraczają 1.0 mg/dzień.

  Metoda podawania

  Zasadniczo zaleca się codzienne podawanie podskórne. Miejsce wstrzyknięcia powinno być zróżnicowane, aby zapobiec lipatrofii.

  Nadwrażliwość na substancję czynną lub do dowolnego z substancji zaróbek wymienionych w sekcji 6.1.

  Somatropiny nie można stosować, gdy istnieją dowody aktywności guza. Guzy śródczaszkowe muszą być nieaktywne, a terapia przeciwnowotworowa musi zostać zakończona przed rozpoczęciem terapii hormonu wzrostu (GH). Leczenie należy przerwać, jeśli istnieją dowody wzrostu guza.

  Somatropina nie powinna być stosowana do promocji wzrostu podłużnego u dzieci z zamkniętymi objawieniami.

  Pacjenci z ostrą krytyczną chorobą cierpiące powikłania po operacji otwartego serca, operacji brzusznej, wielokrotnym przypadkowym urazie, ostrym niewydolności oddechowej lub podobnych warunkach nie należy leczyć somatropiną (patrz rozdział 4.4).

  U dzieci z przewlekłą chorobą nerek, leczenie Norditropin Simplexx/ Norditropin Nordiflex/ Norditropin FlexPro należy przerwać podczas przeszczepu nerek.

  4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności do użytku

  Aby poprawić identyfikowalność biologicznych produktów leczniczych, nazwa i liczba partii administrowanego produktu powinny być wyraźnie zarejestrowane.

  Dzieci leczone somatropiną powinny być regularnie oceniane przez specjalistę w zakresie wzrostu dzieci. Leczenie somatropinowe powinno być zawsze inicjowane przez lekarza ze szczególną wiedzą na temat niewydolności hormonu wzrostu i leczenia. Dotyczy to również zarządzania zespołem Turnera, przewlekłej choroby nerek, zespołu SGA i Noonana. Dane o końcowej wysokości dorosłych po zastosowaniu nororditropiny są ograniczone dla dzieci z zespołem Noonana i nie są dostępne dla dzieci z przewlekłą chorobą nerek.

  Maksymalna zalecana dzienna dawka nie powinna być przekraczana (patrz sekcja 4.2).

  Stymulacji wzdłużnego wzrostu u dzieci można oczekiwać tylko do momentu zamknięcia nasad.

  Leczenie niedoboru hormonu wzrostu u pacjentów z zespołem Pradera-Willi

  Pojawiły się doniesienia o nagłej śmierci po rozpoczęciu terapii somatropinowej u pacjentów z zespołem Pradera-Willi, którzy mieli jeden lub więcej z następujących czynników ryzyka: ciężka otyłość, historia niedrożności górnych dróg oddechowych lub niezidentyfikowane infekcje oddechowe.

  Małe dla wieku ciążowego

  W krótkich dzieciach urodzonych SGA Inne przyczyny lub zabiegi medyczne, które mogą wyjaśnić zakłócenia wzrostu, należy wykluczyć przed rozpoczęciem leczenia.

  Doświadczenie w inicjowaniu leczenia u pacjentów z SGA w pobliżu dojrzewania jest ograniczone. Dlatego nie zaleca się rozpoczęcia leczenia w pobliżu dojrzewania.

  Doświadczenie z pacjentami z zespołem srebra-russell jest ograniczone.

  Zaleca się monitorowanie wzrostu rąk i stóp w zespole Turnera leczonych somatropiną i należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawki do dolnej części zasięgu dawki.

  Dziewczęta z zespołem Turnera na ogół mają zwiększone ryzyko zapalenia ucha środkowego, dlatego zaleca się ocenę otologiczną co najmniej rocznie.

  Przewlekła choroba nerek

  Dawkowanie u dzieci z przewlekłą chorobą nerek jest indywidualne i należy ją dostosować zgodnie z indywidualną odpowiedzią na terapię (patrz sekcja 4.2). Zakłócenie wzrostu należy wyraźnie ustalić przed leczeniem somatropinowym, po wzroście optymalnego leczenia choroby nerek w ciągu jednego roku. Konserwatywne zarządzanie uremiią przy użyciu zwyczajowego produktu leczniczego i w razie potrzeby należy zachować dializę podczas terapii somatropinowej.

  Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek zwykle doświadczają spadku funkcji nerek w ramach naturalnego przebiegu ich choroby. Jednak jako miara zapobiegawcza podczas leczenia somatropiną funkcja nerek powinna być monitorowana pod kątem nadmiernego spadku lub wzrostu szybkości filtracji kłębuszkowej (co może oznaczać hiperfiltrację).

  Wiadomo, że skolioza jest częstsza w niektórych grupach pacjentów leczonych somatropiną na przykład zespołem Turnera i zespołu Noonana. Ponadto szybki wzrost każdego dziecka może powodować postęp skoliozy. Nie wykazano, że somatropina zwiększa częstość występowania lub nasilenia skoliozy. Oznaki skoliozy należy monitorować podczas leczenia.

  Glukoza krwi i insulina

  W zespole Turnera i dzieci SGA zaleca się pomiar insuliny na czczo i glukozę we krwi przed rozpoczęciem leczenia, a następnie corocznie. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy (e.g. Rodzinna historia cukrzycy, otyłości, ciężkiej oporności na insulinę, akantozę Nigricans), należy przeprowadzić doustne badanie tolerancji glukozy (OGTT). Jeśli wystąpi jawna cukrzyca, nie należy podawać somatropiny.

  Stwierdzono, że somatropina wpływa na metabolizm węglowodanów, dlatego należy zaobserwować pacjentów pod kątem dowodów nietolerancji glukozy.

  W zespole Turnera i dzieci SGA zaleca się pomiar poziomu IGF-1 przed rozpoczęciem leczenia, a następnie dwa razy w roku. Jeśli na powtarzanych pomiarach poziomy IGF-1 przekraczają +2 SD w porównaniu z odniesieniami dla wieku i statusu dojrzewania, dawka powinna zostać zmniejszona, aby osiągnąć poziom IGF-1 w normalnym zakresie.

  Niektóre zysku wysokości uzyskane przy leczeniu krótkich dzieci urodzonych SGA z somatropiną może zostać utracone, jeśli leczenie zostanie zatrzymane przed osiągnięciem ostatecznej wysokości.

  Niedobór hormonu wzrostu u dorosłych

  Niedobór hormonu wzrostu u dorosłych jest chorobą na całe życie i należy go odpowiednio leczyć, jednak doświadczenie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat oraz u pacjentów z ponad pięcioletnim leczeniem niedoboru hormonu wzrostu dorosłych jest nadal ograniczone.

  Dorośli i dzieci

  Chociaż rzadkie, zapalenie trzustki należy rozważyć u pacjentów leczonych somatropiną, którzy rozwijają ból brzucha, szczególnie u dzieci.

  Nie ma dowodów na zwiększenie ryzyka nowych pierwotnych nowotworów u dzieci lub u dorosłych leczonych somatropiną.

  U pacjentów w całkowitej remisji z guzów lub choroby złośliwej terapia somatropiny nie była związana ze zwiększonym wskaźnikiem nawrotów.

  Ogólny niewielki wzrost drugich nowotworów zaobserwowano u osób, które przeżyły raka w dzieciństwie leczonych hormonem wzrostu, przy czym najczęstsze są guzy śródczaszkowe. Dominującym czynnikiem ryzyka drugiego nowotworów wydaje się być wcześniejsza ekspozycja na promieniowanie.

  Pacjenci, którzy osiągnęli całkowitą remisję choroby złośliwej, należy ściśle przestrzegać nawrotu po rozpoczęciu terapii somatropinowej.

  Białaczka zgłoszono u niewielkiej liczby pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu, z których niektórzy leczono somatropiną. Nie ma jednak dowodów na to, że występowanie białaczki wzrasta u biorców somatropiny bez czynników predyspozycji.

  Łagodny nadciśnienie śródczaszkowe

  W przypadku poważnego lub powtarzającego się bólu głowy, problemów wizualnych, nudności i/lub wymiotów zalecana jest funduscopia na obrzęk brodawkowy. Jeżeli potwierdzono obrzęk brodawczaka, należy rozpatrzyć diagnozę łagodnego nadciśnienia śródczaszkowego, a w stosownych przypadkach leczenie somatropiny należy przerwać.

  Obecnie istnieje niewystarczające dowody na podejmowanie decyzji klinicznych u pacjentów z rozwiązanym nadciśnieniem śródczaszkowym. Jeśli leczenie somatropinowe zostanie ponownie uruchomione, konieczne jest staranne monitorowanie objawów nadciśnienia wewnątrzczaszkowego.

  Pacjenci z niedoborem hormonu wzrostu wtórne do zmiany wewnątrzczaszkowej powinni być często badani pod kątem postępu lub nawrotu leżącego u podstaw procesu chorobowego.

  Somatropina zwiększa konwersję na zewnątrz T4 do T3 i może jako taka, zdemaskować początkową niedoczynność tarczycy. Monitorowanie czynności tarczycy powinno zatem prowadzić u wszystkich pacjentów. U pacjentów z hipopiluitaryzmem standardowa terapia zastępcza musi być ściśle monitorowana podczas podawania terapii somatropinowej.

  U pacjentów z chorobą przysadki w progresji może rozwinąć się niedoczynność tarczycy.

  Pacjenci z zespołem Turnera mają zwiększone ryzyko rozwoju pierwotnej niedoczynności tarczycy związanej z przeciwciałami anty-tyroidowymi. Ponieważ niedoczynność tarczycy zakłóca odpowiedź na leczenie somatropinowe, aby regularnie testować funkcję tarczycy i powinien otrzymać terapię zastępczą hormonem tarczycy.

  Ponieważ somatropina może zmniejszyć wrażliwość na insulinę, pacjenci powinni być monitorowani pod kątem dowodów nietolerancji glukozy (patrz sekcja 4.5). W przypadku pacjentów z cukrzycą dawka insuliny może wymagać dostosowania po wprowadzeniu terapii produktowej zawierającej somatropinę. Pacjenci z cukrzycą lub nietolerancją glukozy powinni być ściśle monitorowani podczas terapii somatropinowej.

  Podobnie jak w przypadku wszystkich produktów zawierających somatropiny, niewielki odsetek pacjentów może rozwinąć przeciwciała do somatropiny. Zdolność wiązania tych przeciwciał jest niska i nie ma wpływu na tempo wzrostu. Testowanie przeciwciał na somatropinę powinno być przeprowadzane u każdego pacjenta, który nie reaguje na terapię.

  Ostra niewydolność nadnerczy

  Wprowadzenie leczenia somatropiną może spowodować zahamowanie 11βHSD-1 i zmniejszenia stężenia kortyzolu w surowicy. U pacjentów leczonych somatropiną wcześniej nierozpoznany centralny (wtórny) hipoadrenalizm może być zdemaskowany i wymagana wymiana glukokortykoidów. Ponadto pacjenci leczeni za pomocą terapii zastępczej glukokortykoidów w przypadku wcześniej zdiagnozowanego hipoadrenalizmu mogą wymagać wzrostu ich podtrzymywania lub stresu, po rozpoczęciu leczenia somatropiny (patrz rozdział 4.5).

  Stosowanie z doustną terapią estrogenową

  Jeśli kobieta przyjmująca somatropinę rozpocznie doustną terapię estrogenową, dawkę somatropiny może wymagać zwiększenia poziomu IGF-1 w surowicy w normalnym zakresie odpowiednich dla wieku. I odwrotnie, jeśli kobieta na somatropinie przerwa doustną terapię estrogenową, dawka somatropiny może wymagać zmniejszenia, aby uniknąć nadmiaru hormonu wzrostu i/lub skutków ubocznych (patrz sekcja 4.5).

  Zadapna nasadnik stolicy kości udowej

  U pacjentów z zaburzeniami hormonalnymi, w tym niedoborem hormonu wzrostu, ślizganie się nasypów biodra mogą występować częściej niż w populacji ogólnej. Pacjent leczony somatropiną, który rozwija bezwładny lub skarży się na ból bioder lub kolanowy, powinien być oceniany przez lekarza.

  Doświadczenie w badaniu klinicznym

  Dwa kontrolowane placebo badania kliniczne pacjentów w jednostkach intensywnej opieki wykazały zwiększoną śmiertelność wśród pacjentów cierpiących na ostrą krytyczną chorobę z powodu powikłań po operacji otwartej lub operacji brzucha, wielu przypadkowych urazach lub ostrej niewydolności oddechowej, którzy leczyli somatropiną w wysokich dawkach (5.3-8 mg/dzień). Bezpieczeństwo ciągłego leczenia somatropiny u pacjentów otrzymujących dawki zastępcze dla zatwierdzonych wskazań, które jednocześnie rozwijają te choroby. Dlatego potencjalna korzyść kontynuacji leczenia somatropiną u pacjentów z ostrymi chorobami krytycznymi powinna być ważona w stosunku do potencjalnego ryzyka.

  Jedno otwarte, randomizowane badanie kliniczne (zakres dawki 0.045-0.090 mg/kg/dzień) z pacjentami z zespołem Turnera wskazali tendencję do zależnego od dawki ryzyka zapalenia ucha środkowego i środowiska zapalenia ucha środkowego. Wzrost infekcji ucha nie spowodował większej liczby operacji ucha/wstawienia rurki w porównaniu z grupą dolnej dawki w badaniu.

  Norditropina zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 1.5 ml, to znaczy zasadniczo „bez sodu”.

  4.5 Interakcja z innymi produktami leczniczymi i innymi formami interakcji

  Jednoczesne leczenie glukokortykoidami hamuje działanie nordytropiny promującego wzrost. Pacjenci z niedoborem ACTH powinni starannie dostosować się do glukokortykoidów.

  Hormon wzrostu zmniejsza konwersję kortyzonu do kortyzolu i może zdemaskować wcześniej nieodkryty centralny hipoadrenalizm lub czynić niskie dawki wymiany glukokortykoidów nieskuteczne (patrz sekcja 4.4).

  U kobiet podczas wymiany estrogenu doustnego może być wymagana wyższa dawka hormonu wzrostu.4).

  Dane z badania interakcji przeprowadzonego w hormonie wzrostu dorosłych sugerują, że podawanie somatropiny może zwiększyć klirens związków, o których wiadomo, że są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450. Klirens związków metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4 (e.g. Steroidy płciowe, kortykosteroidy, leki przeciwdrgawkowe i cyklosporyna) mogą być szczególnie zwiększone, co powoduje niższe poziomy tych związków w osoczu. Znaczenie kliniczne tego jest nieznane.

  Wpływ somatropiny na ostateczną wysokość może mieć również wpływ dodatkowa terapia z innymi hormonami, e.g. gonadotropina, sterydy anaboliczne, estrogen i hormon tarczycy.

  U pacjentów leczonych insuliną może być konieczne dostosowanie dawki insuliny po rozpoczęciu leczenia somatropiny (patrz sekcja 4.4).

  Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

  Badania na zwierzętach są niewystarczające w odniesieniu do wpływu na ciążę, rozwój zarodka-foetalu, poród lub rozwój poporodowy. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące odsłoniętych ciąż.

  Dlatego produkty zawierające somatropinę nie są zalecane podczas ciąży i u kobiet o potencjale porodu, które nie stosują antykoncepcji.

  Nie przeprowadzono badań klinicznych z produktami zawierającymi somatropinę u kobiet karmiących piersią. Nie wiadomo, czy somatropina jest wydalana w ludzkim mleku. Dlatego należy zachować ostrożność, gdy produkty zawierające somatropinę są podawane kobietom karmiącym piersią.

  Nie przeprowadzono badań płodności z nordytropiną.

  4.7 Wpływ na zdolność do jazdy i używania maszyn

  Norditropin Simplexx/ Norditropin Nordiflex/ Norditropin FlexPro nie ma lub nieistotnego wpływu na zdolność do jazdy i używania maszyn.

  Pacjenci z niedoborem hormonu wzrostu charakteryzują się deficytem objętości pozakomórkowej. Po rozpoczęciu leczenia somatropiną deficyt ten jest skorygowany. Zatrzymanie płynu z obrzękiem obwodowym może wystąpić szczególnie u dorosłych. Zespół nadgarstka tunelu jest rzadki, ale może być widoczny u dorosłych. Objawy są zwykle przejściowe, zależne od dawki i mogą wymagać przejściowej redukcji dawki.

  Mogą również wystąpić łagodna arthralgia, ból mięśni i parestezja, ale zwykle są samoograniczające.

  Reakcje niepożądane u dzieci są rzadkie lub rzadkie.

  Doświadczenie w badaniu klinicznym:

  Klasy narządów systemowych

  Metabolizm i zaburzenia żywieniowe

  U dorosłych cukrzyca Mellitus typ 2

  Zaburzenia układu nerwowego

  U dorosłych ból głowy i paraestezja

  W zespole cieśni nadgarstka dla dorosłych. U dzieci bólu głowy

  Zaburzenia skóry i podskórnej tkanki

  U dorosłych pruritus

  W dzieciach wysypki

  Zaburzenia tkanki mięśniowo -szkieletowej, tkanki łącznej

  U dorosłych Arthralgia, sztywność stawów i mięśnia mięśni

  U dorosłych sztywność mięśni

  U dzieci Arthralgia i Mięk

  Układ reprodukcyjny i zaburzenia piersi

  U dorosłych i dzieci gynaecomastia

  Ogólne zaburzenia i warunki miejsca administracji

  U dorosłych obrzęk obwodowy (patrz tekst powyżej)

  U dorosłych i dzieci w miejscu wstrzyknięcia ból. U dzieci reakcja miejsca wstrzyknięcia

  U dzieci obrzęk peryferyjny

  U dzieci z zespołem Turnera zwiększono wzrost rąk i stóp, zgłoszono podczas terapii somatropinowej.

  Tendencja do zwiększonej częstości występowania zapalenia ucha środkowego u pacjentów z zespołem Turnera leczonych wysokimi dawkami nordytropiny zaobserwowano w jednym randomizowanym badaniu klinicznym z otwartym harmonogramem. Jednak wzrost infekcji ucha nie spowodował większej liczby operacji ucha/wstawienia rurki w porównaniu z grupą dolnej dawki w badaniu.

  Oprócz wyżej wymienionych niepożądanych reakcji leków, te przedstawione poniżej zostały zgłoszone spontanicznie i są w wyniku ogólnego osądu uznanego za prawdopodobnie związane z leczeniem nordytropiną. Częstotliwości tych zdarzeń niepożądanych nie można oszacować na podstawie dostępnych danych:

  – Neoplazmy łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy): białaczka odnotowano u niewielkiej liczby pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu (patrz sekcja 4.4)

  – Zaburzenia układu odpornościowego: nadwrażliwość (patrz sekcja 4.3). Tworzenie przeciwciał skierowanych przeciwko somatropinie. Miany i zdolności wiązania tych przeciwciał były bardzo niskie i nie zakłócały odpowiedzi wzrostu na podawanie nordytropiny

  – Zaburzenia hormonalne: niedoczynność tarczycy. Zmniejszenie poziomów tyroksyny w surowicy (patrz sekcja 4.4)

  – Metabolizm i zaburzenia żywieniowe: hiperglikemia (patrz sekcja 4.4)

  – Zaburzenia układu nerwowego: łagodne nadciśnienie śródczaszkowe (patrz sekcja 4.4)

  – Zaburzenia tkanki mięśniowo-szkieletowej i łącznej: choroba Legg-Calvé-Perthes. Choroba Legg-Calvé-Perthes może występować częściej u pacjentów z krótkim wzrostem

  – Badania: wzrost poziomu fosfatazy alkalicznej krwi.

  Zgłaszanie podejrzanych reakcji niepożądanych

  Ważne jest zgłaszanie podejrzanych reakcji niepożądanych po zezwoleniu produktu leczniczego. Umożliwia dalsze monitorowanie bilansu korzyści/ryzyka produktu leczniczego. Pracownicy służby zdrowia proszeni są o zgłoszenie wszelkich podejrzanych działań niepożądanych za pośrednictwem systemu żółtej karty

  Strona internetowa: www.Mhra.Gov.Wielka Brytania/Yellowcard lub wyszukiwanie żółtej karty MHRA w Google Play lub Apple App Store.

  Ostre przedawkowanie może początkowo prowadzić do niskiego poziomu glukozy we krwi, a następnie wysoki poziom glukozy we krwi. Te obniżone poziomy glukozy zostały wykryte biochemicznie, ale bez klinicznych oznak hipoglikemii. Długotrwałe przedawkowanie może spowodować oznaki i objawy zgodne ze znanym skutkiem nadmiaru hormonu wzrostu ludzkiego.

  Grupa farmakoterapeutyczna: agoniści somatropiny i somatropiny. ATC: H01AC01.

  Mechanizm akcji

  Norditropin simplexx/ Norditropin Nordiflex/ Norditropin Flexpro zawiera somatropinę, która jest ludzkim hormonem wzrostu wytwarzanym przez rekombinowaną technologię DNA. Jest to peptyd anaboliczny 191 aminokwasów stabilizowany przez dwa mosty disiarczkowe o masie cząsteczkowej około 22 000 daltonów.

  Głównymi wpływami somatropiny są stymulacja wzrostu szkieletowego i somatycznego oraz wyraźny wpływ na procesy metaboliczne organizmu.

  Gdy niedobór hormonu wzrostu jest leczony normalizacja składu ciała, co powoduje wzrost beztłuszczowej masy ciała i zmniejszenie masy tłuszczu.

  Somatropina wywiera większość swoich działań poprzez insulinowy czynnik wzrostu 1 (IGF-1), który jest wytwarzany w tkankach w całym ciele, ale głównie przez wątrobę.

  Ponad 90% IGF-1 jest związane z białkami wiążącymi (IGFBPS), z których najważniejsze jest IGFBP-3.

  Lipolityczny i oszczędzający białko efekt hormonu staje się szczególnie ważny podczas stresu.

  Somatropina zwiększa również obrót kości wskazany przez wzrost poziomu biochemicznych markerów kości w osoczu. U dorosłych masa kości jest nieznacznie zmniejszona w początkowych miesiącach leczenia z powodu bardziej wyraźnej resorpcji kości, jednak masa kości wzrasta wraz z przedłużonym leczeniem.

  Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

  W badaniach klinicznych z krótkimi dziećmi urodzonymi dawkami SGA 0.033 i 0.067 mg/kg/dzień był używany do leczenia do ostatecznej wysokości. U 56 pacjentów, którzy byli stale leczeni i osiągnęli (blisko) wysokość końcową, średnia zmiana z wysokości na początku leczenia wynosiła +1.90 SDS (0.033 mg/kg/dzień) i +2.19 SDS (0.067 mg/kg/dzień). Dane literatury od nietraktowanych dzieci SGA bez wczesnego spontanicznego nadrabiania zaległości sugerują późny wzrost 0.5 SDS. Długoterminowe dane bezpieczeństwa są nadal ograniczone.

  Efekt promujący wzrost zaobserwowano po 104 tygodniach (pierwotny punkt końcowy) i 208 tygodni leczenia z dawkowaniem nordytropiny 0 raz na dobę.033 mg/kg/dzień i 0.066 mg/kg/dzień u 51 dzieci w wieku 3 do

  Statystycznie znaczący wzrost w stosunku do wartości wyjściowej w średnim SDS wysokości po 104 tygodniach (pierwotny punkt końcowy) zaobserwowano przy 0.033 mg/kg/dzień (0.84 SDS) i 0.066 mg/kg/dzień (1.47 SD). Średnia różnica 0.63 SDS [95 % CI: 0.38; 0.88] zaobserwowano między grupami po 104 tygodniach; Różnica była większa po 208 tygodniach ze średnią różnicą 0.99 SDS [95 % CI: 0.62; 1.36] (ryc. 1).

  Rysunek 1 Wysokość SDS (krajowa) Zmiana z wartości wyjściowej na tydzień 208

  Średnia prędkość wysokości i prędkość wysokości SD znacznie wzrosła od wartości wyjściowej w pierwszym roku leczenia z większym wzrostem z 0.066 mg/kg/dzień niż z 0.033 mg/kg/dzień. Średnia prędkość wysokości SDS utrzymywano powyżej 0 w obu grupach po dwuletnim leczeniu, a także po czterech latach leczenia w 0.066 mg/kg/dzień. Prędkość wysokości SDS była większa z 0.066 mg/kg/dzień niż z 0.033 mg/kg/dzień przez cały okres próbny (ryc. 2).

  Ryc. 2 SDS Wysokość (krajowa) od wartości wyjściowej do tygodnia 208

  Dane dotyczące wysokości końcowej zebrano u 24 pacjentów pediatrycznych (18 uwzględnionych w dwuletniej prospektywnej, otwartej etykiecie, randomizowanej, równoległej grupie i sześciu, którzy postępowali zgodnie z protokołem bez randomizacji). Po początkowym dwuletnim badaniu prospektywnym Norditropin trwał do ostatecznej wysokości. Pod koniec leczenia większość osób (16/24) osiągnęła ostateczną wysokość w normalnym krajowym zakresie odniesienia (> 2 SDS).

  I.v. Wlew nordytropiny (33 ng/kg/min przez 3 godziny) do dziewięciu pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu dał następujące wyniki: okres półtrwania w surowicy 21.1 ± 1.7 min., wskaźnik luzu metabolicznego 2.33 ± 0.58 ml/kg/min. oraz przestrzeń dystrybucyjna 67.6 ± 14.6 ml/kg.

  S.c. Wstrzyknięcie Norditropin Simplexx (Norditropin Simplexx to nabój zawierający roztwór do wstrzyknięcia w Norditropin Nordiflex/ FlexPro) 2.5 mg/m 2 u 31 zdrowych osób (z endogenną somatropiną tłumioną przez ciągłe wlew somatostatyny) dało następujące wyniki:

  Maksymalne stężenie ludzkiego hormonu wzrostu (42-46 ng/ml) po około 4 godzinach. Następnie ludzki hormon wzrostu spadł z okresem półtrwania około 2.6 godzin.

  Ponadto wykazano, że różne siły Norditropin Simplexx są ze sobą biodostępne i nordytropin.

  Ogólny wpływ farmakologiczny na OUN, układu sercowo -naczyniowego i oddechowego po podaniu Norditropin Simplexx z i bez wymuszonej degradacji u myszy i szczurów badano; Oceniono również funkcję nerek. Zdegradowany produkt nie wykazał różnicy w efekcie w porównaniu z norditropiną simplexx i norditropiną. Wszystkie trzy preparaty wykazały oczekiwany zależny od dawki spadek objętości moczu i zatrzymanie jonów sodu i chlorku.

  U szczurów wykazano podobną farmakokinetykę między Norditropin Simplexx i Norditropin. Wykazano również, że zdegradowana Norditropin Simplexx jest biologiczna z Norditropin Simplexx.

  Pojedyncza i powtarzająca się toksyczność dawki i lokalna tolerancja norditropiny simplexx lub zdegradowanego produktu nie ujawniły żadnego toksycznego działania ani uszkodzenia tkanki mięśniowej.

  Toksyczność poloxamer 188 została przetestowana u myszy, szczurów, królików i psów i nie ujawniono żadnych wyników znaczenia toksykologicznego.

  Poloxamer 188 został szybko wchłonięty z miejsca wstrzyknięcia bez znaczącego zatrzymania dawki w miejscu wstrzyknięcia. Poloxamer 188 był wydalany przede wszystkim przez mocz.

  Norditropin Simplexx to nabój zawierający roztwór do iniekcji w Norditropin Nordiflex/ Norditropin Flexpro.

  Woda do iniekcji

  Kwas chlorowodorowy do regulacji pH

  Wodorotlenek sodu do regulacji pH

  W przypadku braku badań kompatybilności tego produktu leczniczego nie można mieszać z innymi produktami leczniczymi.

  Po pierwszym otwarciu: przechowuj maksymalnie 4 tygodnie w lodówce (2 ° C – 8 ° C).

  Alternatywnie, Produkt leczniczy może być przechowywany przez maksymalnie 3 tygodnie poniżej 25 ° C.

  Przechowuj w lodówce (2 ° C – 8 ° C) w kartonie zewnętrznym, aby chronić go przed światłem. Nie zamrażać.

  Nie przechowuj blisko żadnych elementów chłodzących. Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu produktu leczniczego znajduje się w sekcji 6.3. Nie zamrażać.

  Podczas użycia zawsze wymień nasadkę na Norditropin Nordiflex/ Norditropin FlexPro wstępnie wypełnione piórem po każdym wstrzyknięciu. Zawsze używaj nowej igły do ​​każdego zastrzyku.

  Igły nie można wkręcać na wstępnie wypełnionym długopisie, gdy nie jest używana.

  Norditropin simplexx 5 mg/1.5 ml:

  5 mg w 1.5 ml roztworu w kasecie (szkło typu I) zamknięte na dole z gumowym stoppem (gumowe zamknięcia typu I) w kształcie tłoka i u góry z laminowanym gumowym stoppem (zamknięcia gumowe typu I) w kształcie dysku i zapieczętowany aluminiową nasadką. Aluminiowa nasadka jest uszczelniona kolorową czapką (pomarańczową). Rozmiary opakowań 1 i 3 nabojów i multipack z 5 x 1 wkładami. Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.

  Norditropin simplexx 10 mg/1.5 ml:

  10 mg w 1.5 ml roztworu w kasecie (szkło typu I) zamknięte na dole z gumowym stoppem (gumowe zamknięcia typu I) w kształcie tłoka i u góry z laminowanym gumowym stoppem (zamknięcia gumowe typu I) w kształcie dysku i zapieczętowany aluminiową nasadką. Aluminiowa nasadka jest uszczelniona kolorową czapką (niebieską). Rozmiary opakowań 1 i 3 nabojów i multipack z 5 x 1 wkładami. Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.

  Norditropin simplexx 15 mg/1.5 ml:

  15 mg w 1.5 ml roztworu w kasecie (szkło typu I) zamknięte na dole z gumowym stoppem (gumowe zamknięcia typu I) w kształcie tłoka i u góry z laminowanym gumowym stoppem (zamknięcia gumowe typu I) w kształcie dysku i zapieczętowany aluminiową nasadką. Aluminiowa nasadka jest uszczelniona kolorową czapką (zieloną). Rozmiary opakowań 1 i 3 nabojów i multipack z 5 x 1 wkładami. Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.

  Kasety są blister zapakowane w karton.

  Norditropin Nordiflex 5 mg/1.5 ml to wielobarstwowe jednorazowe, wstępnie wypełnione długopis, który składa się z kasety (szklanka bezbarwnego typu I) na stałe uszczelnionego plastikowego wtryskiwacza pióra. Kaset jest zamknięty na dole z gumowym stoppem (gumowe zamykania typu I) w kształcie tłoka i u góry z laminowanym gumowym stoppem (zamknięcia gumowe typu I) w kształcie krążka i uszczelniono aluminiową nasadką. Przycisk na wtryskiwaczu pióra jest kolorowy pomarańczowy. Rozmiary opakowań 1 wstępnie wypełnionego długopisu i multipaków z gotowymi długopisami 5 i 10 x 1. Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.

  Norditropin Nordiflex 10 mg/1.5 ml to wielobarstwowe jednorazowe, wstępnie wypełnione długopis, który składa się z kasety (szklanka bezbarwnego typu I) na stałe uszczelnionego plastikowego wtryskiwacza pióra. Kaset jest zamknięty na dole z gumowym stoppem (gumowe zamykania typu I) w kształcie tłoka i u góry z laminowanym gumowym stoppem (zamknięcia gumowe typu I) w kształcie krążka i uszczelniono aluminiową nasadką. Przycisk na wtryskiwaczu pióra jest kolorowy niebieski. Rozmiary opakowań 1 wstępnie wypełnionego długopisu i multipaków z gotowymi długopisami 5 i 10 x 1. Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.

  Norditropin Nordiflex 15 mg/1.5 ml to wielobarstwowe jednorazowe, wstępnie wypełnione długopis, który składa się z kasety (szklanka bezbarwnego typu I) na stałe uszczelnionego plastikowego wtryskiwacza pióra. Kaset jest zamknięty na dole z gumowym stoppem (gumowe zamykania typu I) w kształcie tłoka i u góry z laminowanym gumowym stoppem (zamknięcia gumowe typu I) w kształcie krążka i uszczelniono aluminiową nasadką. Przycisk na injector pióra jest kolorowy zielony. Rozmiary opakowań 1 wstępnie wypełnionego długopisu i multipaków z gotowymi długopisami 5 i 10 x 1. Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.

  Wstępnie wypełnione pióro jest zapakowane w karton.

  Norditropin Flexpro 5 mg/1.5 ml to wielobarstwowe jednorazowe, wstępnie wypełnione długopis, który składa się z kasety (szklanka bezbarwnego typu I) na stałe uszczelnioną w inżynierze z plastikowych elementów i metalowych sprężyn. Kaset jest zamknięty na dole z gumowym stoppem (gumowe zamykania typu I) w kształcie tłoka i u góry z laminowanym gumowym stoppem (zamknięcia gumowe typu I) w kształcie krążka i uszczelniono aluminiową nasadką. Przycisk na wtryskiwaczu pióra jest kolorowy pomarańczowy. Rozmiary opakowań 1 wstępnie wypełnionego długopisu i multipack z długopisami 5 x 1. Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.

  Norditropin Flexpro 10 mg/1.5 ml to wielobarstwowe jednorazowe, wstępnie wypełnione długopis, który składa się z kasety (szklanka bezbarwnego typu I) na stałe uszczelnioną w inżynierze z plastikowych elementów i metalowych sprężyn. Kaset jest zamknięty na dole z gumowym stoppem (gumowe zamykania typu I) w kształcie tłoka i u góry z laminowanym gumowym stoppem (zamknięcia gumowe typu I) w kształcie krążka i uszczelniono aluminiową nasadką. Przycisk na wtryskiwaczu pióra jest kolorowy niebieski. Rozmiary opakowań 1 wstępnie wypełnionego długopisu i multipack z długopisami 5 x 1. Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.

  Norditropin Flexpro 15 mg/1.5 ml to wielobarstwowe jednorazowe, wstępnie wypełnione długopis, który składa się z kasety (szklanka bezbarwnego typu I) na stałe uszczelnioną w inżynierze z plastikowych elementów i metalowych sprężyn. Kaset jest zamknięty na dole z gumowym stoppem (gumowe zamykania typu I) w kształcie tłoka i u góry z laminowanym gumowym stoppem (zamknięcia gumowe typu I) w kształcie krążka i uszczelniono aluminiową nasadką. Przycisk na injector pióra jest kolorowy zielony. Rozmiary opakowań 1 wstępnie wypełnionego długopisu i multipack z długopisami 5 x 1. Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.

  Wstępnie wypełnione pióro jest zapakowane w karton.

  6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i innych obsługi

  Norditropin simplexx 5 mg/1.5 ml (pomarańczowy), 10 mg/1.5 ml (niebieski) i 15 mg/1.5 ml (zielony) należy przepisać tylko do użytku z pasującym kolorowym Nordipen (Nordipen 5 (pomarańczowy), odpowiednio 10 (niebieski) i 15 (zielony)). Jeśli dopasowany kolorowy Nordipen nie zostanie użyty, spowoduje to nieprawidłowe dawkowanie. Instrukcje dotyczące używania Norditropin Simplexx w Nordipen znajdują się w odpowiednich paczkach. Należy poinformować pacjentów, aby bardzo uważnie przeczytać te instrukcje.

  Pacjentom należy przypomnieć o dokładnym umyciu rąk mydłem i wodą i/lub dezynfekującym przed jakimkolwiek kontaktem z Norditropiną. Norditropin nie należy w żadnym momencie wstrząsnąć energicznie

  Nie używaj Norditropin Simplexx, jeśli roztwór hormonu wzrostu do iniekcji jest pochmurny lub odbarwiony.

  Norditropin Nordiflex to wstępnie wypełniony długopis zaprojektowany do stosowania z igieł jednorazowych novofiine lub nowotWist do długości 8 mm.

  Norditropin Nordiflex 5 mg/1.5 ml zapewnia maksymalnie 1.5 mg somatropina na dawkę, w przyrostach 0.025 mg somatropina.

  Norditropin Nordiflex 10 mg/1.5 ml zapewnia maksymalnie 3.0 mg somatropina na dawkę, w przyrostach 0.050 mg somatropina.

  Norditropin Nordiflex 15 mg/1.5 ml zapewnia maksymalnie 4.5 mg somatropina na dawkę, w przyrostach 0.075 mg somatropina.

  Norditropin FlexPro to wstępnie wypełniony długopis zaprojektowany do stosowania z igieł jednorazowych NovoFine lub NovotWist do długości 8 mm.

  Norditropin Flexpro 5 mg/1.5 ml zapewnia maksymalnie 2.0 mg somatropina na dawkę, w przyrostach 0.025 mg somatropina.

  Norditropin Flexpro 10 mg/1.5 ml zapewnia maksymalnie 4.0 mg somatropina na dawkę, w przyrostach 0.050 mg somatropina.

  Norditropin Flexpro 15 mg/1.5 ml zapewnia maksymalnie 8.0 mg somatropina na dawkę, w przyrostach 0.1 mg somatropina.

  Aby zapewnić odpowiednie dawkowanie i uniknąć wstrzyknięcia powietrza, sprawdź przepływ hormonu wzrostu przed pierwszym wtryskiem. Nie używaj Norditropin Nordiflex/ Norditropin FlexPro, jeśli kropla hormonu wzrostu nie pojawia się na końcówce igły. Dawka jest wybierana przez obrócenie selektora dawki, dopóki żądana dawka pojawi się w oknie obudowy. Jeśli wybrana jest niewłaściwa dawka, dawkę można skorygować, obracając selektor dawki w odwrotny sposób. Przycisk jest nacisany, aby wstrzykiwać dawkę.

  Norditropin Nordiflex/ Norditropin Flexpro nie powinien być w żadnym momencie energicznie wstrząśnięty.

  Nie używaj Norditropin Nordiflex/ Norditropin FlexPro, jeśli roztwór hormonu wzrostu do wstrzyknięcia jest pochmurny lub odbarwiony. Sprawdź to, odwracając pióro do góry nogami raz lub dwa razy.

  Wszelkie niewykorzystane produkty lecznicze lub odpady powinny być usuwane zgodnie z lokalnymi wymogami.